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        作用機制(zhì)

        泰它西普(pǔ)是我們專有用于治(zhì)療自身免(miǎn)疫性疾病(bìnɡ)的新型融(rónɡ)合蛋白,由(yóu)人跨膜激(jī)活劑及鈣調親環素(sù)配體相互(hù)作用因子(zǐ)(TACI)受體的胞外域以及人免(miǎn)疫球蛋白(bái)G(IgG)的可(kě)結晶片段(duàn)(Fc)域構成。泰它西普(pǔ)靶向兩類對B淋巴(bā)細胞發育(yù)至關重要(yào)的細胞信(xìn)號分子:B淋巴細胞刺激因(yīn)子(BLyS)和(hé)增殖誘導配體(APRIL),得以(yǐ)有效降低(dī)B細胞介(jiè)導的自身(shēn)免疫應答(dá),自(zì)身免疫應答與多種自身免疫(yì)性疾病有(yǒu)關。

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        BLyS(又稱B細胞活化(huà)因子或BAFF)和APRIL均參與B細胞(bāo)從前B淋(lín)巴細胞發(fā)育為成熟(shú)的B細胞(bāo),最終發育(yù)成為專職產生抗體的漿細胞(bāo),并(bìnɡ)在若干條(tiáo)件下共同(tónɡ)刺激T細胞增殖。已知B細胞異常(chánɡ)的活化和(hé)抗體產生(shēnɡ)與許多自(zì)身免疫性(xìnɡ)疾病有關。BLyS和APRIL通過以下(xià)機制發揮(huī)功能:

        ? BLyS結合B細胞(bāo)上表達的(de)三類膜受(shòu)體,即(jí)TACI、B細胞成(chénɡ)熟抗原(BCMA)及B細胞活化因(yīn)子受體(BAFF-R),以抑制(zhì)細胞死亡(wánɡ)并刺激B細胞分化(huà)為產生抗(kànɡ)體的漿細胞。BLyS和TACI之間的(de)相互作用(yònɡ)誘導獨立(lì)于T細胞(bāo)的B細胞(bāo)活化、免疫球蛋(dàn)白類別轉換和B細胞內穩態(tài),而BLyS與BCMA的相互作(zuò)用對于漿(jiānɡ)細胞的分(fēn)化和存活(huó)非常重要(yào)。
        ? 與BLyS不同,APRIL僅(jǐn)與TACI和BCMA(而(ér)非BAFF-R)結合以調節B細胞(bāo)的功能和(hé)存活,并促進其分化為漿細胞。
        ? 總而言之,BCMA與BLyS的(de)結合較弱(ruò),而BAFF-R不(bù)與APRIL結合(hé),TACI以相(xiānɡ)等的親和(hé)力與BLyS和APRIL結合,也可以與BLyS和APRIL的異(yì)聚形式結合。
        ? BLyS和(hé)APRIL在聯合(hé)刺激T細胞及B細胞與T細胞互相干擾方面也(yě)發揮了作(zuò)用。例如(rú),由(yóu)于BAFF-R是(shì)潛在的T細胞協同(tónɡ)刺激因素(sù),BLyS向BAFF-R發出的(de)信號可能(nénɡ)促進異常(chánɡ)的T細胞(bāo)成熟,這被認為與若干自體免疫性疾(jí)病存在關連。

        與已知功(ɡōnɡ)能一致,在SLE、NMOSD、RA等B細胞介導自(zì)身免疫性(xìnɡ)疾病中觀察到BLyS和APRIL表達增加(jiā)。研究(jiū)表明對BLyS和(hé)APRIL的直接抑制有可(kě)能阻止其(qí)受體BAFF-R、TACI和BCMA的參與,從而阻止其(qí)后激活B細胞驅動機制,如(rú)產生自身(shēn)抗體引發(fā)自身免疫(yì)性疾病病(bìnɡ)狀。因(yīn)此,BLyS和APRIL已成為自(zì)身免疫治(zhì)療的重要(yào)靶點,盡管針對該信號通(tōnɡ)路的大部(bù)分臨床階段候選藥物旨在中(zhōnɡ)和BLyS或APRIL而(ér)非同時中(zhōnɡ)和兩者。

        如下圖所(suǒ)示,泰它(tā)西普阻止(zhǐ)BLyS和APRIL與B細胞表面(miàn)表達的BAFF-R、BCMA及(jí)TACI受體結合(hé),抑制BLyS及(jí)APRIL信號傳導,并抑制(zhì)成熟B細胞和漿細胞的發育(yù)和存活。

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        縮略語:A3 = APRIL同源(yuán)三聚體;B3 = BLyS同源三聚(jù)體;A2B = 兩種APRIL及一種BLyS分(fēn)子的異源(yuán)三聚體;AB2 = 一種APRIL及(jí)兩種BLyS分子(zǐ)的異源三(sān)聚體。

        適應癥

        泰它西普(pǔ)是全球首款治療系(xì)統性紅斑(bān)狼瘡(SLE)的(de)雙靶生物(wù)新藥。2021年(nián)3月,泰它(tā)西普治療(liáo)系統性紅斑狼瘡的(de)新藥上市(shì)申請經優(yōu)先審評審(shěn)批程序,作(zuò)為具有突(tū)出臨床價(jià)值的臨床(chuánɡ)急需藥品(pǐn)在中國獲(huò)附條件批(pī)準上市,并于同年(nián)底進入國家醫保藥品目錄。2023年11月,泰它西普(pǔ)正式獲得(dé)國家藥品(pǐn)監督管理(lǐ)局同意,由附條(tiáo)件批準轉為完全批(pī)準。

        除系統性(xìnɡ)紅斑狼瘡(chuānɡ)以外,我們正在(zài)積極開展(zhǎn)泰它西普(pǔ)用于治療(liáo)視神經脊(jǐ)髓炎譜系(xì)疾病、類風濕關節炎、IgA腎病(bìnɡ)、原發(fā)性干燥綜合癥、復發(fā)緩解型多(duō)發性硬化(huà)癥和全身(shēn)型重癥肌(jī)無力等多(duō)種B細胞(bāo)介導的、臨床需(xū)求未被充(chōnɡ)分滿足的(de)難治性自(zì)身免疫性(xìnɡ)疾病的臨床研究。

        簡體泰它(tā)西普.jpg

        競爭優勢

        ? 結構設計優(yōu)勢

        -獨特的(de)雙靶點機(jī)制提高阻(zǔ)斷效果 -較好(hǎo)的生物活(huó)性 -較好的穩定性和延(yán)長的半衰(shuāi)期 -優化的免(miǎn)疫耐受性(xìnɡ) -較低的免疫(yì)原性

        ? 生(shēnɡ)產優勢

        人源化以(yǐ)及經過分(fēn)子信息學(xué)優化之后(hòu)的分子結構設計有(yǒu)效提高了(le)泰它西普(pǔ)的分子穩定性,延(yán)長了半衰(shuāi)期,更(ɡènɡ)加適用于(yú)大規模工(ɡōnɡ)業化生產(chǎn)。目前,我們已(yǐ)建設了符(fú)合GMP要求的融(rónɡ)合蛋白生(shēnɡ)產設施,已實現(xiàn)融合蛋白(bái)產品的穩定和高效(xiào)生產,可以滿(mǎn)足注冊性(xìnɡ)臨床以及(jí)商業化后(hòu)的生產需(xū)求。

        ? 臨床前及臨床療效優(yōu)勢

        基于泰它(tā)西普獨特(tè)的雙靶點設計和經生物信息(xī)學優化的(de)蛋白結構(ɡòu),泰它西普(pǔ)在臨床前及臨床試驗中展示(shì)了良好的(de)療效及安(ān)全性,且在臨床(chuánɡ)試驗中未(wèi)觀察到藥物相關的(de)免疫原性(xìnɡ)。

        說明書

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